5-FUによる高アンモニア血症では、異化産物のFBALとFMAが蓄積
5-FUによる高アンモニア血症の5-FU代謝物血中濃度分析論文についての解説記事
わたしたちのチームの研究で、5-FUによる高アンモニア血症を来した時にフルオロ・ベータ・アラニン(FBAL)とモノフルオロ酢酸(FMA)という異化産物の血中濃度が上昇していることが示されました。 この研究は2017年2月15日付でCancer Chemotherapy and Pharmacology誌（オンライン版）に掲載されました。
概要
抗がん剤5-フルオロウラシルは、消化管癌にしばしば使われる薬剤ですが、時に「高アンモニア血症」を引き起こします。そのメカニズムは、1990年代より「仮説」に留まり、解明されていませんでした。今回、5-FUによる高アンモニア血症を発症した症例に対し、5-FU代謝物の血中濃度分析を行い、異化産物のFBAL, FMAが上昇していることを突き止めました。対象症例は、透析患者でした。なお、FBALは腎排泄であることが知られています。5-FU投与に際しても、高度腎機能障害時には注意する必要があります。
その原因について
1990年代から、KH Yer (British Journal of Cancer 1997)らの報告にあるように、5-FUの異化産物FBALが蓄積し、その結果、FMAが増える。このFMAは劇薬なのですが、TCA回路という人間の生命維持に必要な回路を止めてしまいます。ATPという生命維持に必要な物質が供給できなくなり、さらに尿素回路がストップする。これにより、高アンモニア血症をきたすということが予想されていました。ただ、5-FUはすぐに代謝されてしまうため、実際の所は証明されていませんでした。
高アンモニア血症発生機序の概念図(Nishikawaら2017より一部改変)
どうして今回血中濃度検査ができたのか
今回、事前に前向きの5-FU血中濃度検査研究に登録いただいた症例が、偶然に高アンモニア血症を起こしました。5-FUは、上図のDPDという酵素を介して体の中ではたちまち分解されてしまいます。しかし、本症例では、投与前、投与中、投与後の保存検体があったため、実際の5-FUおよびその異化産物の血中濃度測定が可能でした。その結果、たしかに5-FUによる高アンモニア血症を来した時にFBALとFMAという代謝物の血中濃度が上昇していることが示されました。
5-FUと腎機能
5-FUは、基本的に肝代謝のため、あまり投与量の制限に関しては言及されていません。しかし、FBALは腎排泄のため、腎機能障害患者で蓄積する可能性があります。今後、投与基準には、高度腎機能障害時の対応を鑑みる必要があると考えています。
